瑪巴洛沙韋片

瑪巴洛沙韋片

Baloxavir Marboxil Tablets

本品適用于 12 周歲及以上單純性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并發癥高風險的患者。

在癥狀出現后48小時內單次服用本品，可與或不與食物同服（參見【藥代動力學】）。應避免本品與乳制品、鈣強化飲料、含高價陽離子的瀉藥、抗酸藥或口服補充劑（如，鈣、鐵、鎂、硒或鋅）同時服用。本品適用于成人和青少年（≥12歲），基于體重的給藥方案如表1所示：表1.基于體重的給藥方案患者體重（kg）推薦單次口服劑量40kg至＜80kg40mg≥80kg80mg劑量調整：不建議降低本品的劑量。腎功能損害尚未在腎功能損害患者中研究本品的安全性與有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群體藥代動力學分析未發現腎功能對巴洛沙韋的藥代動力學產生有臨床意義的影響。尚未評價重度腎損害對瑪巴洛沙韋或其活性代謝物巴洛沙韋的藥代動力學的影響。肝功能損害無需調整輕度（Child-PughA級）至中度（Child-PughB級）肝功能損害患者的用藥劑量（參見【藥代動力學】）。尚未在重度肝功能損害患者中對本品進行研究。

(1)20mg；(2)40mg

本品為白色至淺黃色的橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淺黃色。瑪巴洛沙韋片20mg：一面凹刻有“772”字樣，另一面凹刻有“20”字樣。瑪巴洛沙韋片40mg：一面凹刻有“BXM40”字樣。

臨床試驗本品的總體安全性特征基于19項臨床試驗中2598例接受本品治療的受試者的數據。其中成人和青少年受試者2272例，兒科受試者（流感的治療安全性特征基于在成人和青少年患者中開展的3項安慰劑對照臨床研究的合并數據（研究1518T0821、1601T0831和1602T0832），這3項研究中共1640例患者接受本品治療。這些患者包括既往健康的成人和青少年，以及發生流感相關并發癥風險較高的患者，例如老年患者和慢性心臟病或呼吸系統疾病患者。1334例患者（81.3%）為≥18歲至≤64歲成人，209例患者（12.7%）為≥65歲成人，97例患者（5.9%）為青少年（≥12歲至表2列出了在3項臨床試驗中，接受本品治療的成人和青少年受試者中發生率至少為1%的不良事件（不考慮因果關系）。表2.急性無并發癥流感3項臨床研究中，接受本品治療的受試者中發生率至少為1%的不良事件不良事件本品（N=1,440）安慰劑（N=1,136）腹瀉3%4%支氣管炎3%4%惡心2%3%鼻竇炎2%3%頭痛1%1%上市后經驗在本品上市后使用期間，發現以下不良反應。由于這些反應是自愿報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發生率或確定其與本品暴露之間的因果關系。全身：面部、眼瞼或舌頭腫脹、發音困難、血管性水腫、速發過敏反應、速發過敏反應性休克、類速發過敏反應。皮膚及皮下組織類疾病：皮疹、蕁麻疹、多形性紅斑。胃腸系統疾病：嘔吐、血性腹瀉、黑糞癥、結腸炎。精神病：譫妄、行為異常和幻覺。

本品禁用于已知對本品或任何輔料過敏的患者。

超敏反應在本品的上市后用藥經驗中報告了速發過敏反應、蕁麻疹和血管性水腫病例。如果發生或疑似發生類似過敏的反應，應給予適當的治療。本品禁用于已知對本品發生超敏反應的患者。（參見【不良反應】和【禁忌】）細菌性感染的風險沒有證據表明本品對除流感病毒以外其他病原體引起的疾病有效。嚴重細菌性感染可能以流感樣癥狀起病，與流感并存或作為流感并發癥出現。沒有證據表明，本品可防止發生此類并發癥。處方醫師應警惕潛在的繼發性細菌性感染，并在合適時給予治療。對駕駛和機械操作能力的影響尚未開展對駕駛和機械操作能力影響的研究。其他流感病毒會隨著時間發生變化，諸如病毒類型或亞型、出現耐藥性或病毒毒力變化等因素可能削弱抗病毒藥物的臨床獲益。在決定是否使用本品時，應考慮有關流行的流感病毒株藥敏性的可用信息。

生育力動物研究中未觀察到本品對生育力有影響（參見【藥理毒理】）。妊娠期用藥尚未在妊娠女性中進行充分且對照良好的臨床研究。本品對妊娠女性的潛在風險尚未可知。妊娠期內應避免使用本品，除非潛在獲益大于對胎兒的潛在風險。在動物繁殖研究中，瑪巴洛沙韋口服給藥的暴露量約為最大推薦人體劑量（MRHD）下巴洛沙韋全身暴露量的5倍（大鼠）和7倍（家兔）時，大鼠或家兔中未觀察到對發育的不良影響。給予妊娠家兔高劑量水平本品，引發母體毒性，導致家兔流產，輕微骨骼異常發生率增加，但無致畸性。在大鼠中未見此類效應（參見【藥理毒理】）。生產和分娩目前尚未確立本品在生產與分娩時的用藥安全性。哺乳期用藥尚不清楚本品及其活性代謝物巴洛沙韋是否會分泌至人乳汁中。進行1mg/kg用藥時，本品或其代謝物分泌至哺乳期大鼠乳汁中。因此，應在考慮了本品對哺乳母親的潛在獲益以及對嬰兒的潛在風險后，做出停止哺乳或啟動本品治療的決定。

目前尚無12歲以下中國兒童使用本品的數據。已在12歲及以上、體重至少為40kg的兒童患者中確定了用本品治療急性單純性流感的安全性和有效性（參見【臨床試驗】）。對于≥12歲患者，用法用量參見【用法用量】。

已有本品治療年齡≥65歲且體重至少為40kg的老年流感患者的安全性和有效性。參見【用法用量】【藥代動力學】【臨床試驗】和【藥理毒理】。

預期本品或其活性代謝物巴洛沙韋與細胞色素P450（CYP酶）底物、抑制劑或誘導劑，UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）酶抑制劑、或腸道、腎臟或肝臟轉運劑之間無臨床顯著藥物-藥物相互作用。其他藥物對本品或其活性代謝物巴洛沙韋的影響含多價陽離子制劑可降低巴洛沙韋的血漿濃度。本品不應與含多價陽離子瀉藥或抗酸藥、或含有鐵、鋅、硒、鈣、鎂的口服補充劑一起使用。伊曲康唑是一種P-糖蛋白（P-gp）抑制劑，可使巴洛沙韋的Cmax和AUC0-inf分別增加1.33倍和1.23倍。這些增幅被認為無臨床意義。丙磺舒，一種UGT酶抑制劑，使巴洛沙韋的Cmax和AUC0-inf分別降低了21%和25%。這些降幅被認為無臨床意義。本品或其活性代謝物巴洛沙韋對其他藥物的影響體外研究中，在臨床相關濃度水平下，本品或其活性代謝物巴洛沙韋并不會對以下任何CYP或UGT家族同工酶產生抑制作用：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15同工酶）。體外研究中，在臨床相關濃度水平下，本品和巴洛沙韋并不會對CYP1A2、CYP2B6、和CYP3A4產生顯著誘導作用。體外轉運體研究中，在臨床相關濃度水平下，本品和巴洛沙韋均抑制外排轉運蛋白（P-gp）。巴洛沙韋而非本品抑制BCRP。體外轉運體研究表明，巴洛沙韋對轉運體的抑制效力較弱，預期巴洛沙韋在體內對OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、或MATE2K等轉運體無明顯的抑制作用，因此預期巴洛沙韋和作為這些轉運體底物的藥物之間無相關藥代動力學相互作用。40mg本品單次給藥并不會對咪達唑侖（一種CYP3A4底物）的藥代動力學產生影響，表明本品或巴洛沙韋預期并不會影響以CYP3A作為底物的合并用藥的藥代動力學。80mg本品單次給藥并不會對地高辛（一種P-gp底物）的藥代動力學產生影響，表明本品或巴洛沙韋預期并不會影響以P-gp作為底物的合并用藥的藥代動力學。80mg本品單次給藥使瑞舒伐他汀（一種BCRP底物）的Cmax和AUC0-inf分別下降了18%和17%。這些降幅被認為并不具有臨床意義，表明本品或巴洛沙韋預期并不會對以BCRP作為底物的合并用藥的藥代動力學產生影響。與疫苗的相互作用尚未評價本品與鼻內流感減毒活疫苗（LAIV）同時使用的情況。同時使用抗病毒藥物可能會抑制LAIV的病毒復制，從而降低LAIV疫苗接種的有效性。尚未評價流感滅活疫苗與本品之間的相互作用。

臨床經驗收到來自臨床試驗和上市后經驗的本品用藥過量報告。在報告藥物過量的大多數病例中，未報告不良事件。由于與不良事件相關的過量用藥病例數目有限，不足以確定過量用藥可能引起的癥狀。管理無已知的本品特效解毒劑。若發生用藥過量事件，應基于患者的體征和癥狀啟動標準支持性醫療護理。由于血清蛋白結合率較高，透析不可能大量去除巴洛沙韋。

藥理作用作用機制瑪巴洛沙韋是一種前藥，通過水解轉化為活性代謝產物巴洛沙韋，發揮抗流感病毒活性。巴洛沙韋抑制聚合酶酸性（PA）蛋白（病毒基因轉錄所需RNA聚合酶復合物中的一種流感病毒特異性酶）的核酸內切酶活性，從而抑制流感病毒復制。在一項PA核酸內切酶試驗中，巴洛沙韋對甲型流感病毒的50%抑制濃度（IC50）為1.4至3.1nM（n=4），對乙型流感病毒為4.5至8.9nM（n=3）。對巴洛沙韋敏感性下降的病毒在PA蛋白上發生了氨基酸置換。抗病毒活性在MDCK細胞空斑減少試驗中，確定了巴洛沙韋抗甲型和乙型流感病毒實驗室病毒株和臨床分離株的抗病毒活性。巴洛沙韋對甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感病毒的中位50%有效濃度（EC50）分別為0.73nM（n=31；范圍：0.20-1.85nM）、0.83nM（n=33；范圍：0.35-2.63nM）和5.97nM（n=30；范圍：2.67-14.23M）。在MDCK細胞病毒滴度下降試驗中，巴洛沙韋對甲型H1N1及甲型H3N2流感病毒、甲型H5N1及甲型H7N9禽流感病毒、乙型流感病毒的90%有效濃度（EC90）范圍分別為0.46至0.98nM、0.80至3.16nM、2.21至6.48nM。細胞培養物中的抗病毒活性與人體臨床治療反應之間的相關性尚未確定。耐藥性細胞培養：在持續增加巴洛沙韋濃度的情況下，通過對細胞培養中病毒連續傳代，選擇出對巴洛沙韋藥敏性降低的甲型流感病毒分離株。在病毒RNA聚合酶復合物的PA蛋白中發生的氨基酸置換I38T（A/H1N1和A/H3N2）和E199G（A/H3N2）導致甲型流感病毒對巴洛沙韋的敏感性降低。臨床試驗：在臨床試驗中，發現了細胞培養中對巴洛沙韋敏感性下降的給藥后相關位點發生氨基酸置換的甲型和乙型流感病毒株（表8）。在3項臨床試驗中與巴洛沙韋敏感性下降相關的給藥后氨基酸置換的總發生率分別為2.7%（5/182）、11%（39/370）和5.5%（16/290）。表8.與巴洛沙韋敏感性下降相關的PA氨基酸置換流感類型/亞型甲型/H1N1甲型/H3N2乙型氨基酸置換E23K/R、I38F/N/TE23G/K、A37T、I38M/T、E199GI38T交叉耐藥性：由于病毒蛋白靶點不同，預計巴洛沙韋與神經氨酸酶（NA）抑制劑或M2質子泵抑制劑（金剛烷胺類）不存在交叉耐藥性。巴洛沙韋對NA抑制劑耐藥病毒株具有抗病毒活性，包括攜帶NA/H275Y突變的甲型H1N1和甲型H5N1病毒株、攜帶NA/E119V和NA/R292K突變的甲型H3N2病毒株、攜帶NA/R292K突變的甲型H7N9病毒株、攜帶NA/R152K和NA/D198E突變的乙型流感病毒株。NA抑制劑奧司他韋對巴洛沙韋敏感性下降的病毒具有抗病毒活性，包括攜帶PA/E23K或PA/I38F/T突變的甲型H1N1病毒株、攜帶PA/E23G/K、PA/A37T、PA/I38M/T或PA/E199G突變的甲型H3N2病毒株，攜帶PA/I38T突變的乙型流感病毒株。流感病毒可能同時攜帶與巴洛沙韋敏感性下降相關的PA氨基酸突變和與NA抑制劑及M2質子泵抑制劑耐藥性相關的突變。表型交叉耐藥性評價的臨床相關性尚未確立。毒理研究遺傳毒性瑪巴洛沙韋及其活性代謝產物巴洛沙韋在體外和體內遺傳毒性試驗（包括Ames試驗、哺乳動物細胞體外微核試驗和嚙齒類動物體內微核試驗）結果均為陰性。生殖毒性在大鼠生育力和早期胚胎發育試驗中，雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天、雄性大鼠自交配前4周至交配期間給予瑪巴洛沙韋20、200或1000mg/kg/天，未見對生育力、交配行為或早期胚胎發育的影響。最高劑量下藥物系統暴露量（AUC）約為人最大推薦劑量（MRHD）的5倍。大鼠自妊娠第6天至第17天經口給予瑪巴洛沙韋20、200或1000mg/kg/天，兔自妊娠第7天至第19天經口給予瑪巴洛沙韋30、100或1000mg/kg/天。大鼠最高劑量達1000mg/kg/天[巴洛沙韋系統暴露量（AUC）約為MRHD下暴露量的5倍]未見對胚胎/胎仔的不良影響。兔在母體毒性劑量（1000mg/kg/天，19只妊娠動物中2只流產）下可見胎仔骨骼變異。中劑量（100mg/kg/天，巴洛沙韋系統暴露量（AUC）約為MRHD下暴露量的7倍）下未見對兔產生母體毒性或胚胎/胎仔不良影響。在圍產期毒性試驗中，大鼠自妊娠第6天至產后/哺乳期第20天經口給予瑪巴洛沙韋20、200或1000mg/kg/天（高劑量下母體巴洛沙韋系統暴露量（AUC）約為MRHD下暴露量的5倍），子代未見明顯影響。在哺乳期試驗中，泌乳大鼠在產后/哺乳期第11天經口給予瑪巴洛沙韋（1mg/kg），巴洛沙韋及其相關代謝產物可分泌至乳汁中，乳汁中在給藥后2小時達到最高藥物濃度，約為母體血藥濃度的5倍。致癌性尚未開展瑪巴洛沙韋的致癌性研究。

口服給藥后，主要通過芳基乙酰胺脫乙酰酶作用，在胃腸道、腸上皮細胞和肝臟中本品大量轉化為其活性代謝物巴洛沙韋。本品血漿濃度極低或低于定量檢測限（日本健康成人受試者在空腹和進食狀態下單次口服40mg本品后的巴洛沙韋藥代動力學參數總結參見表9。高加索健康成人受試者在空腹狀態下單次口服80mg本品后的巴洛沙韋藥代動力學參數總結參見表10。中國健康成人受試者在空腹狀態下單次口服40mg或80mg本品后（不基于體重給藥）的巴洛沙韋藥代動力學參數總結參見表11。表9.日本健康成人受試者在空腹和進食狀態下單次口服40mg本品后的巴洛沙韋藥代動力學參數參數幾何均值（CV%）空腹進食NCmax(ng/mL)130(24.1)67.6(40.0)Tmaxa（hr）4.00(3.00,5.00)4.00(0.50,5.00)AUC0-last(ng﹒hr/mL)6932(19.2)4406(38.8)AUC0-inf(ng﹒hr/mL)7086(19.6)4540(39.1)t1/2,z(hr)93.9(21.6)97.5(22.8)CL/F(L/hr)4.78(19.6)7.45(39.1)Vz/F(L)647(19.1)1050(35.6)a中位值（最小值、最大值）表10.高加索健康成人受試者在空腹狀態下單次口服80mg本品后的巴洛沙韋藥代動力學參數（研究1612T081C）參數幾何均值（CV%）NCmax(ng/mL)145(25.4)AUC0-last(ng﹒hr/mL)6305(21.2)AUC0-inf(ng﹒hr/mL)6551(22.5)t1/2,z(hr)79.1(22.4)CL/F(L/hr)10.3(22.5)表11.中國健康成人受試者在空腹狀態下單次口服40mg或80mg本品后（不基于體重給藥）的巴洛沙韋藥代動力學參數總結參數40mg80mgNCmax（ng/mL）108(24.2)207(38.3)Tmax（hr）a4.00(3.00–6.00)4.00(3.00–5.00)AUC0-last（ng﹒hr/mL）6442(24.3)9218(29.2)AUC0-inf（ng﹒hr/mL）6955(25.5)9643(29.4)AUC0-t（ng﹒hr/mL）6442(24.3)9218(29.2)t1/2（hr）99.7(18.0)88.9(17.1)CL/F（L/hr）4.87(25.5)7.02(29.4)采用非房室分析推導參數。數值以幾何平均值（幾何CV%）表示a中位值（最小值-最大值）。研究結果表明，中國受試者的總體PK特征與之前在I期研究中亞裔健康受試者以及關鍵III期研究（T0831和T0832）中亞裔患者觀察到的結果相似。吸收單次口服80mg本品后，巴洛沙韋的血漿濃度達峰時間（Tmax）約為空腹服藥后4小時。尚未確定本品的絕對生物利用度。食物效應健康志愿者空腹和餐后（約400~500kcal，其中150kcal來自脂肪）接受本品給藥的食物效應研究表明進食狀態下巴洛沙韋的Cmax和AUC分別下降48%和36%。在進食狀態下Tmax未發生變化。在流感患者的臨床研究中，本品與或不與食物同服，沒有觀察到臨床相關的療效差異。分布在體外研究中，巴洛沙韋與人血清蛋白（主要為白蛋白）的結合率為92.9%至93.9%。單次口服80mg本品后，高加索患者中的巴洛沙韋表觀分布容積約為1180升，日本受試者中為647升。代謝體外研究表明胃腸道、腸上皮和肝臟中本品至巴洛沙韋的轉化主要基于芳基乙酰胺脫乙酰酶進行，而巴洛沙韋主要通過UGT1A3代謝，CYP3A4的作用較小。在人體質量平衡研究中，單次口服40mg[14C]標記本品后，巴洛沙韋占總放射性血漿AUC的82.2%。也在血漿中檢出巴洛沙韋葡糖苷酸（總放射性血漿AUC的16.4%）和（12aR、5R、11S）巴洛沙韋亞砜（總放射性血漿AUC的1.5%），確認本品通過酯水解進行體內代謝以形成巴洛沙韋，巴洛沙韋隨后代謝形成亞砜和一種葡糖苷酸。排泄本品和巴洛沙韋在人體中主要通過糞便途徑排泄。單次口服40mg[14C]標記的本品后，糞便中排泄的總放射性物質占總給藥放射性劑量的80.1%，尿液中排泄14.7%。經尿液排泄的巴洛沙韋量為總給藥劑量的3.3%。清除本品單次口服給藥后，高加索患者中巴洛沙韋的表觀終末消除半衰期（t1/2,z）為79.1小時，日本受試者中為93.9小時，參見表8和9。線性/非線性空腹狀態下單次口服本品后，在6mg至80mg劑量范圍內顯示出線性藥代動力學特征。特殊人群藥代動力學體重群體藥代動力學分析表明體重是一個顯著協變量，隨著體重增加，巴洛沙韋暴露量下降，因此，成人和兒童患者均應根據體重調整劑量。成人和青少年中，體重40kg至性別群體藥代動力學分析顯示性別對巴洛沙韋藥代動力學無影響，無需根據性別進行劑量調整。人種基于群體藥代動力學分析，除體重之外，人種是巴洛沙韋表觀清除率CL/F的顯著協變量，非亞洲裔中巴洛沙韋暴露量比亞洲裔中暴露量降低約35%。當按推薦劑量給藥時，這項差異無臨床意義，故無需基于人種進行劑量調整。年齡一項利用1-64歲受試者臨床試驗中的血漿巴洛沙韋濃度進行的群體藥代動力學分析表明，對于巴洛沙韋藥代動力學，年齡不是具有臨床意義的協變量。兒童人群在1至尚未確定本品在＜1歲患兒中的藥代動力學。老年人群采集的≥65歲患者的藥代動力學數據顯示與年齡≥12歲至64歲患者的巴洛沙韋藥物暴露量類似。腎功能損害尚未在腎功能損害患者中研究本品的安全性與有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群體藥代動力學分析未發現腎功能對巴洛沙韋的藥代動力學產生有臨床意義的影響。尚未評價重度腎損害對瑪巴洛沙韋或其活性代謝物巴洛沙韋的藥代動力學的影響。透析不可能大量去除巴洛沙韋。肝功能損傷中度肝損害（Child-PughB級）患者相較健康對照受試者的巴洛沙韋Cmax和AUC幾何均值比（90%置信區間）分別為0.80（0.50-1.28）和1.12（0.78-1.61）。由于中度肝損害（Child-PughB級）患者對比正常肝功能健康對照受試者的巴洛沙韋藥代動力學特征無臨床顯著性差異，因此輕度或中度肝損害患者無需進行劑量調整尚未評價重度肝損害患者的藥代動力學特征。

密閉，不超過25℃保存。

鋁塑包裝。（1）20mg：2片/盒；（2）40mg：1片/盒；2片/盒。

36個月

企業名稱：ShionogiPharmaCo.,Ltd.