注射用艾博韋泰

注射用艾博韋泰

Albuvirtide for Injection

Zhusheyong Aiboweitai

艾博韋泰是一種人類免疫缺陷病毒(HIV-1)融合抑制劑。

160mg/瓶。

1.給藥方案成人及16歲以上青少年患者：本品配制后靜脈滴注，320mg/次，第1、2、3、8天每天一次，此后每周一次。2.配制方法1)取100ml?0.9%氯化鈉注射液1瓶(袋)，用一次性注射器抽取12ml氯化鈉注射液棄去，其余備用。2)取本品2瓶，用2ml(或2.5ml)一次性注射器分別抽取5%碳酸氫鈉注射液加入注射用艾博韋泰瓶中，每瓶1.2ml，立即輕輕振搖直到溶解。溶解過程約需要幾分鐘。如果振搖過程中發生固體黏附瓶壁現象，則需要傾斜瓶子振搖，讓溶液充分與附壁固體接觸，如20分鐘后仍有不溶顆粒物，則棄去該瓶藥物，另取一瓶配制。3)藥品完全溶解后，向每瓶注射用艾博韋泰瓶中加入約6ml備用的0.9%氯化鈉注射液，搖勻。然后抽出該溶液加入備用的0.9%氯化鈉注射液瓶(袋)中，混合均勻即可。4)配制的注射用艾博韋泰溶液需立即靜脈滴注，不得冷藏、冷凍，如果配制完成后30分鐘內未開始使用，應丟棄不用。注：配藥時要嚴格遵守無菌操作規程。3.靜脈滴注給藥速度及注意事項1)配制的注射用艾博韋泰溶液總量約90ml，以約2ml/分鐘的速度靜脈滴注，45±8分鐘內完成給藥。2)配制的注射用艾博韋泰溶液應該是無色或淡黃色、澄清、透明、無顆粒物。如果在給藥前或給藥過程中觀察到顆粒物析出，應丟棄不用。

本品主要成分：艾博韋泰化學名稱：乙酰-色-谷-谷-色-天-精-谷-異亮-天胺-天胺-酪-蘇-(N-｛2-[2-(N-(3-順丁烯二酰亞胺丙酰)氨基)乙氧]乙氧｝乙酰)賴-亮-異亮-組-谷-亮-異亮-谷-谷-絲-谷胺-天胺-谷胺-谷胺-谷-賴-天胺-谷-谷胺-谷-亮-亮酰胺化學結構式：分子式：C204H306N54O72分子量：4666.93本品無藥用輔料。

本品為類白色或淡黃色疏松塊狀物或粉末。

艾博韋泰共完成2項Ⅰ期，1項Ⅱ期臨床試驗及1項Ⅲ期臨床試驗(中期分析結果)，試驗共入選294例HIV感染受試者，其中170例使用了艾博韋泰。主要安全性數據基于一項進行中的隨機、對照Ⅲ期臨床試驗(TALENT?study)，試驗組為艾博韋泰(每周一次靜脈給藥)和洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)兩藥組合，對照組為三藥組合(LPV/r+替諾福韋(TDF)或齊多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC))，治療已接受抗病毒治療的HIV-1感染者。中期數據分析總結了試驗組93例和對照組99例治療24～48周的安全性數據。不良反應????表1總結了發生率≥2%的臨床不良反應，其中試驗組常見的不良反應為腹瀉、頭痛、頭暈和皮疹。表1?發生率≥2%的不良反應的發生率 ? 試驗組(N=93) 對照組(N=99) ? 1-2級 n(%) 3-4級 n(%) 合計 n(%) 1-2級 n(%) 3-4級 n(%) 合計 n(%) 腹瀉 7(7.5) 0(0.0) 7(7.5) 14(14.1) 0(0.0) 14(14.1) 胃腸炎 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 2(2.0) 1(1.0) 3(3.0) 皮疹 1(1.1) 0(0.0) 1(1.1) 2(2.0) 0(0.0) 2(2.0) 頭痛 2(2.2) 0(0.0) 2(2.2) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 頭暈 2(2.2) 0(0.0) 2(2.2) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 血尿癥 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 2(2.0) 0(0.0) 2(2.0) 實驗室檢查及輔助檢查異常結果????表2總結了發生率≥2%的與研究藥物相關的實驗室異常值。很常見的為血甘油三酯升高和血膽固醇升高；常見為高脂血癥、高甘油三酯血癥、丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、γ-谷氨酰轉移酶升高、高膽紅素血癥和血尿酸升高等。以上異常以輕、中度升高(1～2級)為主，其中血總膽固醇升高的發生率試驗組高于對照組，其他異常組間差異無統計學意義。表2?發生率≥2%的實驗室異常值的發生率 ? 試驗組(N=93) 對照組(N=99) ? 1-2級 n(%) 3-4級 n(%) 合計 n(%) 1-2級 n(%) 3-4級 n(%) 合計 n(%) 血甘油三酯升高 22(23.7) 6(6.5) 28(30.1) 25(25.3) 4(4.0) 29(29.3) 血膽固醇升高 11(11.8) 1(1.1) 12(12.9) 0(0.0) 2(2.0) 2(2.0) 高甘油三酯血癥 2(2.2) 0(0.0) 2(2.2) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 高脂血癥* 6(6.5) 1(1.1) 7(7.5) 5(5.1) 0(0.0) 5(5.1) 丙氨酸氨基轉移酶升高(ALT) 1(1.1) 0(0.0) 1(1.1) 2(2.0) 0(0.0) 2(2.0) 天門冬氨酸氨基轉移酶升高(AST) 1(1.1) 1(1.1) 2(2.2) 0(0.0) 1(1.0) 1(1.0) γ-谷氨酰轉移酶升高(γ-GT) 0(0.0) 1(1.1) 1(1.1) 1(1.0) 1(1.0) 2(2.0) 肝臟功能異常# 3(3.2) 1(1.1) 4(4.3) 2(2.0) 1(1.0) 3(3.0) 血膽紅素升高 2(2.2) 0(0.0) 2(2.2) 1(1.0) 2(2.0) 3(3.0) 血尿酸升高 2(2.2) 0(0.0) 2(2.2) 1(1.0) 0(0.0) 1(1.0) 肝脂肪變性(B超) 3(3.2) 0(0.0) 3(3.2) 4(4.0) 0(0.0) 4(4.0) 竇性心動過緩(心電圖) 2(2.2) 0(0.0) 2(2.2) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) *：血甘油三酯和膽固醇均升高#：AST、ALT和γ-GT有2～3項同時升高

對本品過敏者禁用。

1、本品溶解后應為澄清透明溶液，如有混濁、沉淀、異物，均不可使用。2、本品溶解配制后的溶液應一次滴注完畢，不得分次使用。

在大鼠和家兔生殖毒性試驗中，靜脈注射艾博韋泰劑量分別達成人劑量的4倍和2倍，未發現對親代生育力和胚胎發育的毒性。尚無艾博韋泰用于孕婦的臨床研究數據，不建議本品用于孕婦。艾博韋泰是否通過人類乳汁分泌尚不清楚。感染HIV的產婦不應哺乳嬰兒，以避免HIV傳播。哺乳期婦女在接受本品治療時不應哺乳。

目前尚未明確本品在兒童患者中的安全性和有效性。尚未確立本品用于16歲以下未成年人的安全性和有效性。

本品的臨床研究未包括足夠數量的65歲及以上的受試者，不能確認他們使用本品后的效應是否較年輕受試者有所不同。

體外人肝微粒體試驗顯示，艾博韋泰不是CYP450酶抑制劑，對人肝微粒體酶CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4活性沒有明顯的抑制作用。在體外聯合用藥抗HIV-1病毒試驗中，本品與齊多夫定(AZT)和沙奎那韋(SQV)具有協同作用，與依非韋侖(EFV)和恩夫韋肽(T20)表現為相加作用。艾博韋泰與洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/Ritonavir，LPV/r)聯合用藥沒有改變艾博韋泰的藥代動力學特征，LPV/r體內暴露量降低但不需要調整劑量。

目前尚無艾博韋泰在人體過量使用的信息。臨床試驗中6位HIV感染者接受過最高單次640mg靜脈滴注給藥，未發生藥物相關不良反應。目前尚無針對艾博韋泰過量的特異性解毒劑。

藥理作用作用機制：艾博韋泰為HIV-1融合抑制劑，以gp41病毒膜蛋白為靶點，抑制病毒包膜與人體細胞膜的融合。抗病毒活性：在體外試驗中評價了艾博韋泰-白蛋白結合物的抗病毒活性。艾博韋泰在PBMCs中對8種HIV-1亞型病毒(A、B、C、EA和G重組子)的IC50為0.5～4.8nM。艾博韋泰對中國28個流行株CRF07-BC、CRF01-AE、和B'亞型的平均IC50值為5.2nM、6.9nM和9.5nM。采用免疫缺陷小鼠移植人體胚胎胸腺與肝細胞后再感染HIV-1病毒的體內藥效學模型(SCID-hu?Thy/Liv小鼠)評價了艾博韋泰皮下注射給藥的體內抗病毒活性，10mg/kg艾博韋泰每日和隔日皮下給藥1次(大致相當于小鼠白蛋白的2個和4個半衰期間隔)，均顯示了明顯的抗病毒活性。耐藥性：體外誘導耐藥試驗顯示艾博韋泰的耐藥障礙較高，病毒傳代至第9代產生了對艾博韋泰的耐藥性，敏感性降低159倍，并與恩夫韋肽有交叉耐藥，主要突變位點是Q40K、N126K和K144I。艾博韋泰Ⅲ期臨床試驗中期數據顯示，5例HIV-1感染者接受艾博韋泰和LPV/r聯合治療24～48周后HIV-RNA＞400copies/ml，其HIV病毒的gp41序列未發現與融合抑制劑相關的耐藥突變。交叉耐藥：體外試驗顯示，7株在第36、38、42、43蛋白位點有基因突變的對恩夫韋肽耐藥的實驗室HIV-1病毒株均對艾博韋泰敏感。毒理研究遺傳毒性：艾博韋泰的Ames試驗、體外CHL細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：在大鼠生育力和早期胚胎發育毒性試驗中，Wistar大鼠分別靜脈給予艾博韋泰30、60、120mg/kg，各組雄鼠從交配前4周至解剖給藥，雌鼠從交配前2周至妊娠第8天給藥，每2天1次。結果未見艾博韋泰對雌、雄大鼠生育力及胚胎形成發育有干擾或毒性作用，對親代大鼠的生殖功能毒性、胚胎形成及發育的未見明顯毒性劑量(NOAEL)均為120mg/kg，以體表面積計，為成人劑量的4倍。在大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠Wistar大鼠于妊娠第6～16天每2天1次經靜脈給予艾博韋泰30、60、120mg/kg，艾博韋泰對孕鼠、胚胎及胎仔外觀、骨骼及內臟指標均未見明顯異常改變，對親代孕鼠、胚胎及胎仔發育的未見明顯毒性劑量(NOAEL)均為120mg/kg，以體表面積計，為成人劑量的4倍。毒代動力學顯示，艾博韋泰在孕鼠體內未見明顯蓄積。在兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠兔于妊娠第6～18天每3天1次經靜脈給予艾博韋泰15、30、60mg/kg，除60mg/kg組孕兔有1只(1/13)動物早產，舌骨骨化不全百分率較對照組有升高趨勢之外，其余孕兔及胎兔的外觀、骨骼及內臟指標均未見明顯異常改變。艾博韋泰對親代孕兔、胚胎及胎仔發育的未見明顯毒性劑量(NOAEL)均為30mg/kg，以暴露量計，為成人劑量的3.9倍。毒代動力學顯示，艾博韋泰在孕兔體內未見明顯蓄積。

已在成人HIV-1感染者中進行單次和多次靜脈給藥的艾博韋泰藥代動力學研究。受試者單次靜脈滴注320mg艾博韋泰，藥代動力學參數AUC0-∞為3012.6±373.0mg?h/L、Cmax61.9±5.6mg/L。AUC0-∞與劑量之間呈良好的線性關系，艾博韋泰符合線性消除規律。HIV-1感染者每周一次靜脈滴注320mg艾博韋泰，穩態藥代動力學參數AUC0-∞為4946.3±407.1mg?h/L、Cmax為57.0±7.9mg/L、谷濃度Ctrough為6.9mg/L。大鼠分布、排泄試驗表明，艾博韋泰可較好的分布到體內各個組織器官，在全血中的含量最高，其次是腎和卵巢組織，其余組織藥物含量較少，以腦、體脂和睪丸最少。其體內主要消除途徑為經腎臟排泄。體外試驗顯示，艾博韋泰對人肝微粒體中六種主要P450代謝酶(CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4)的體外活性沒有明顯影響。特殊人群性別和種族：艾博韋泰藥代動力學無性別差異，藥代動力學的種族差異尚未確定。兒童和老年患者：尚未在16歲以下兒童和65歲以上老年人中進行藥代動力學研究。肝和腎功能不全：尚未在肝、腎功能不全患者中進行藥代動力學研究。

避光，密封，冷凍(-20±5℃)保存。

20ml棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，1瓶/盒。

暫定24個月

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