鹽酸可洛派韋膠囊

鹽酸可洛派韋膠囊

Coblopasvir Hydrochloride Capsules

Yansuan Keluopaiwei Jiaonang

本品與索磷布韋聯(lián)用，治療初治或干擾素經(jīng)治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，可合并或不合并代償性肝硬化。

推薦劑量????口服，60mg/次，每日一次，連續(xù)12周，可空腹或隨餐口服。????同時空腹或隨餐口服索磷布韋，400mg/次，每日一次，連續(xù)12周。漏服藥????如漏服一次鹽酸可洛派韋膠囊，應(yīng)指導(dǎo)患者于當(dāng)日盡快補服，之后患者應(yīng)在平常用藥時間進(jìn)行下一次服藥。如漏服后未能當(dāng)日補服，則指導(dǎo)患者在次日平常用藥時間進(jìn)行下一次服藥，而不應(yīng)增加服藥劑量。用藥方案中其他藥物的漏服藥信息參考其說明書。腎損害????鹽酸可洛派韋膠囊在合并輕度腎功能不全(肌酐清除率[CLCr]60～90ml/min)的無肝硬化患者中不需要調(diào)整劑量(見【藥代動力學(xué)】)。對于合并中度(CLCr30～60ml/min)或重度(CLCr＜30ml/min)腎功能不全的患者，尚未評估安全性和療效。肝損害????鹽酸可洛派韋膠囊在合并代償性肝硬化(Child-PughA級)患者中不需要調(diào)整劑量(見【藥代動力學(xué)】)。不建議在中度或重度肝功能損害(Child-Pugh?B或C)患者中使用本品。兒童、老年人用藥????尚未確認(rèn)鹽酸可洛派韋膠囊在18周歲以下兒童、70周歲以上老年人的安全性和有效性，尚無可用數(shù)據(jù)。服用方法????鹽酸可洛派韋膠囊口服給藥，空腹或隨餐服藥均可。應(yīng)該指導(dǎo)患者吞服整個膠囊，不應(yīng)咀嚼、碾碎或拆開膠囊。

60mg

本品主要成份為鹽酸可洛派韋。化學(xué)名稱：N-[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[7-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基-1-丁?；鵠-2-吡咯烷基]-1H-咪唑-5-基]-1,3-苯并二噁唑-4-基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-1-吡咯烷基]-羰基]-2-甲基丙基]-氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽。化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C41H50N8O8·2HCl分子量：855.81

本品為硬膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆粒和粉末。

臨床研究經(jīng)驗鹽酸可洛派韋膠囊聯(lián)合索磷布韋片????大約有481例中國成年HCV慢性感染者(包括51例合并代償性肝硬化者)在臨床試驗中接受了標(biāo)準(zhǔn)療程(連續(xù)12周)的鹽酸可洛派韋膠囊(60或30mg/日)聯(lián)合固定劑量索磷布韋片(400mg/日)治療。關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗????在一項關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗中，有371例患者(包括39例合并代償性肝硬化患者)接受了臨床推薦劑量(60mg/日)鹽酸可洛派韋膠囊聯(lián)合索磷布韋片(400mg/日)治療。未見總體發(fā)生率＞5%的不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)(發(fā)生率＞1%)列于表1，包括中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(3.8%)、乏力(3.0%)、低蛋白血癥(2.7%)、頭痛(1.9%)、高尿酸血癥(1.6%)、頭暈(1.6%)、腹瀉(1.6%)、血小板計數(shù)降低(1.3%)、惡心(1.1%)、腹痛(1.1%)、疲乏(1.1%)、肝脂肪變性(1.1%)。未發(fā)生死亡，發(fā)生嚴(yán)重不良事件12例(3.2%，研究者判斷與試驗藥物無關(guān)或可能無關(guān))，無患者因為不良事件或不良反應(yīng)退出試驗。所有不良反應(yīng)均輕度或中度。表1：鹽酸可洛派韋膠囊聯(lián)合索磷布韋片的臨床研究中報告的不良反應(yīng) 系統(tǒng)器官分類/發(fā)生率a 關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率b n=371 胃腸系統(tǒng)疾病 常見 不常見 腹瀉(1.6%)、惡心(1.1%)、腹痛(1.1%) 腹脹、上腹痛、便秘、口干、嘔吐、胃食管反流病、胃酸過多 代謝及營養(yǎng)類疾病 常見 不常見 低蛋白血癥(2.7%)、高尿酸血癥(1.6%) 低鉀血癥 全身疾病及給藥部位各種反應(yīng) 常見 不常見 乏力(3.0%)、疲乏(1.1%) 發(fā)熱感、疼痛 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病 常見 不常見 頭痛(1.9%)、頭暈(1.6%) 感覺減退、嗜睡 皮膚及皮下組織類疾病 不常見 脫發(fā)、多汗、瘙癢癥、皮膚病損、皮疹、全身瘙癢、痤瘡樣皮炎 肝膽系統(tǒng)疾病 常見 不常見 肝脂肪變性(1.1%) 肝囊腫、肝痛 各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病 不常見 肢體疼痛、背痛、關(guān)節(jié)痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 心臟器官疾病 不常見 室上性期外收縮、心肌缺血、心臟不適 精神類疾病 不常見 失眠、性欲降低 腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病 不常見 腎臟囊腫 血液及淋巴系統(tǒng)疾病 不常見 白細(xì)胞減少癥、貧血 感染及侵染類疾病 不常見 外耳炎、胃腸炎 血管及淋巴管類疾病 不常見 高血壓 眼器官疾病 不常見 干眼、干眼癥 耳及迷路類疾病 不常見 耳嗚 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病 不常見 咳嗽 生殖系統(tǒng)及乳腺疾病 不常見 月經(jīng)量過少 各類檢查 常見 不常見 中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(3.8%)、血小板計數(shù)降低(1.3%) 體重增加、白蛋白球蛋白比值降低、白細(xì)胞計數(shù)降低、白細(xì)胞計數(shù)升高、尿中帶血、血尿素降低、血尿素升高、總膽汁酸增加、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、心電圖異常、血膽紅素異常、血紅蛋白降低、血鉀降低、血磷降低、血尿酸升高、血小板計數(shù)升高 a?發(fā)生率分類為常見(≥1/100到＜1/10)；以及不常見(≥1/1000到＜1/100)。b?匯總數(shù)據(jù)來自Ⅲ期臨床研究中371例患者(包括39例合并代償性肝硬化患者)發(fā)生的與鹽酸可洛派韋膠囊聯(lián)合索磷布韋片治療“肯定有關(guān)”、“很可能有關(guān)”或“可能有關(guān)”的所有事件(研究者判斷)。見【臨床試驗】。實驗室異常????關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗中，治療期間及停藥后12周內(nèi)，血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白、甲胎蛋白均未見明顯變化趨勢，也未見正異常情況的變化趨勢。肝功能指標(biāo)如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等呈明顯改善趨勢，堿性磷酸酶、白蛋白、總蛋白、總膽紅素和直接膽紅素也呈現(xiàn)改善趨勢。研究者判斷有臨床意義的實驗室異常主要包括中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(3.8%)、低蛋白血癥(2.7%)、高尿酸血癥(1.6%)和血小板計數(shù)降低(1.3%)。

本品禁用于既往對本品或產(chǎn)品中任何成份過敏的患者。應(yīng)避免同時合用肝酶CYP3A強誘導(dǎo)劑(包括但不限于如卡馬西平、苯妥英鈉、利福平及圣約翰草等)或抑制劑(包括但不限于如克拉霉素和伊曲康唑等)，此類藥物可能會降低或升高可洛派韋的血藥濃度，影響鹽酸可洛派韋的療效或安全性。本品與其他藥物聯(lián)合使用時的禁忌，請同時參考相應(yīng)藥物的說明書。

1、HCV和HBV合并感染患者中的乙型肝炎病毒再激活風(fēng)險????HCV合并乙型肝炎病毒(HBV)感染患者接受針對HCV直接抗病毒藥物治療時，如未接受抗HBV治療，可能會出現(xiàn)HBV再激活，可能導(dǎo)致爆發(fā)性肝炎、肝衰竭、甚至死亡。已有病例報道包括HBV表面抗原(HBsAg)陽性以及有HBV感染緩解證據(jù)(即HBsAg陰性而核心抗體[抗HBc]陽性)的病例。也有接受某些免疫抑制劑或化療藥物治療病例出現(xiàn)HBV再激活的報道。HBV再激活可表現(xiàn)為HBV復(fù)制突然增強，即血清HBV脫氧核糖核酸(DNA)突然升高。HBV感染緩解病例可出現(xiàn)HBsAg再次轉(zhuǎn)為陽性。HBV再激活可伴有肝炎，即轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)膽紅素升高、肝衰竭甚至死亡。對于目前或既往有HBV感染證據(jù)的患者，應(yīng)在應(yīng)用針對HCV抗病毒藥物前檢測HBsAg和抗HBc。對于有HBV感染血清學(xué)證據(jù)的患者，應(yīng)在治療期間及治療后隨訪期間監(jiān)測肝炎復(fù)燃或HBV再激活的臨床和實驗室表現(xiàn)。如有臨床指征，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目笻BV治療。2、藥物相互作用????鹽酸可洛派韋膠囊和已知或潛在存在顯著藥物間相互作用的其他藥物聯(lián)合使用時，可能會降低鹽酸可洛派韋膠囊的療效并導(dǎo)致耐藥，或可能需要調(diào)整藥物劑量，或可能由于藥物暴露量增大導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增加。避免與鹽酸可洛派韋膠囊合用的藥物參見【禁忌】。明確的與潛在的藥物的相互作用見【藥物相互作用】。方案中其他藥品的藥物相互作用參考各自的處方信息。應(yīng)遵循最保守的建議。3、基因型特異性活性????對基因1型、2型、3型和6型HCV(包括合并代償性肝硬化)的推薦方案，均為鹽酸可洛派韋膠囊(60mg/日)聯(lián)合索磷布韋片(400mg/日)，連續(xù)12周，不推薦改變藥物的劑量和療程(參見【用法與用量】)。4、鹽酸可洛派韋膠囊的再次治療????既往暴露于抗HCV非結(jié)構(gòu)蛋白5A(NS5A)抑制劑的患者中，尚未確定包含鹽酸可洛派韋膠囊再次治療方案的有效性。5、肝損害/肝硬化????代償性肝硬化患者不需要調(diào)整鹽酸可洛派韋膠囊的劑量。在HCV感染者研究中，沒有觀察到輕度(Child-PughA，評分5-6)肝損害對鹽酸可洛派韋藥代動力學(xué)的影響有顯著臨床意義(見【藥代動力學(xué)】)。代償性肝硬化患者和非肝硬化患者之間未觀察到安全性或有效性的總體差異(見【臨床試驗】)。????在失代償性肝硬化患者(Child-Pugh?B或C級)中尚未確定鹽酸可洛派韋膠囊聯(lián)合索磷布韋片的安全性和有效性。6、肝移植患者????在肝移植患者中未確定鹽酸可洛派韋膠囊的安全性和有效性。7、HCV/HBV合并感染????在合并感染HBV的患者中尚未確定鹽酸可洛派韋膠囊治療慢性丙型肝炎患者的安全性和有效性。其他????若內(nèi)包裝開封或破損，請勿使用。

妊娠????沒有足夠的人體數(shù)據(jù)評估鹽酸可洛派韋膠囊在孕婦中的安全性風(fēng)險。妊娠期間或未進(jìn)行避孕的育齡女性不應(yīng)服用鹽酸可洛派韋膠囊。在完成鹽酸可洛派韋膠囊治療后的5周之內(nèi)應(yīng)該繼續(xù)使用有效的避孕措施。????鹽酸可洛派韋的動物研究顯示，在超過人體推薦劑量(RHD)血藥濃度曲線下面積(AUC)水平時有母體和胚胎-胎仔發(fā)育毒性(見下文鹽酸可洛派韋的動物研究數(shù)據(jù))。鹽酸可洛派韋的動物研究數(shù)據(jù)????在器官形成期(懷孕第6至15天)妊娠雌性大鼠每天口服灌胃給予60、180及600mg/kg/日的鹽酸可洛派韋。未見引起胎仔外觀、內(nèi)臟及骨骼結(jié)構(gòu)上的異常。對大鼠母體、胚胎毒性及胚胎發(fā)育的無不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為180mg/kg/日。鹽酸可洛派韋對大鼠胎仔致畸的NOAEL為600mg/kg/日。鹽酸可洛派韋在600mg/kg/日劑量下出現(xiàn)母體毒性，臨床觀察發(fā)現(xiàn)糞便異常，且體重及攝食量與對照組比較顯著下降；出現(xiàn)胚胎毒性，胚胎著床后損失率平均為15.7%，顯著高于對照組；遲緩胎仔發(fā)育，表現(xiàn)為胎仔平均體重及體長均顯著低于對照組。妊娠雌性大鼠180mg/kg/日劑量下全身暴露是RHD下全身暴露的12倍；600mg/kg/日劑量下全身暴露是RHD下全身暴露的46倍。????在懷孕第6至15天妊娠母兔每天口服灌胃給予10、40及160mg/kg/日的鹽酸可洛派韋。所有劑量下，孕兔未見明顯不良反應(yīng)，未見明顯的胚胎-胎仔毒性和致畸性。妊娠雌兔160mg/kg/日劑量下全身暴露是RHD下全身暴露的10倍。????在一項圍產(chǎn)期發(fā)育研究中，懷孕第6天至哺乳第20天給予雌鼠鹽酸可洛派韋口服劑量0、20、60或200mg/kg/日。60mg/kg/日劑量下，F(xiàn)0代雌鼠可見妊娠初期體重增長、食量減少；200mg/kg/日劑量下，F(xiàn)0代雌鼠可見妊娠期體重、體重增長、食量減少，還可見哺乳期前期體重、體重增長減少。F1代仔鼠可見部分身體/反射發(fā)育指標(biāo)的達(dá)標(biāo)日齡輕微延長，離乳前各個時間點體重輕微減少，離乳后部分時間段體重或體重增長輕微減少，完成性別分化當(dāng)天的體重減少。F1代仔鼠生長發(fā)育的NOAEL為60mg/kg/日，按照人體等效劑量換算，約為5倍人體等效劑量。對F0代雌鼠的分娩和哺乳、F1代仔鼠神經(jīng)行為發(fā)育和生殖能力、F2代仔鼠存活的NOAEL均為200mg/kg/日；按照人體等效劑量換算，約為16倍人體等效劑量。與其它HCV藥物聯(lián)合：????當(dāng)鹽酸可洛派韋膠囊聯(lián)合索磷布韋片時，索磷布韋片的禁忌癥和警告也同樣適用于該聯(lián)合方案。用藥方案中其他藥物的孕婦及哺乳期婦女用藥信息參考其說明書。哺乳????沒有足夠的人體數(shù)據(jù)評估鹽酸可洛派韋膠囊在哺乳婦女中的安全性風(fēng)險。正在使用鹽酸可洛派韋膠囊的母親不建議哺乳。????尚不清楚鹽酸可洛派韋是否分泌到人類的乳汁中。鹽酸可洛派韋存在于哺乳大鼠的乳汁中，大鼠乳汁中的濃度為母體血漿水平的2.9～3.9倍。高劑量組200mg/kg/日仔鼠血漿檢測到鹽酸可洛派韋。????同時參考方案中其他藥物的相關(guān)處方信息。

尚未確定鹽酸可洛派韋膠囊在18周歲以下兒童人群中的安全性和有效性。

尚未研究確定鹽酸可洛派韋膠囊在70周歲以上老年人群中的安全性和有效性。

同類藥物上市后研究報道，患者在使用含有索磷布韋片的治療方案的同時服用胺碘酮，可能會出現(xiàn)癥狀性心動過緩和需要安裝心臟起搏器治療。心動過緩一般發(fā)生在開始服藥后數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)，也有遲至服藥后2周的病例報道。服用β受體阻斷劑或存在潛在合并心臟疾病和/或進(jìn)展性肝病的患者同時服用胺碘酮，癥狀性心動過緩風(fēng)險會升高。停用抗HCV藥物后，心動過緩一般會緩解。此種心動過緩的機制目前不明。不建議服用鹽酸可洛派韋膠囊和索磷布韋片的同時服用胺碘酮。????對于服用胺碘酮而無其他治療選擇的患者，如需服用鹽酸可洛派韋膠囊和索磷布韋片，應(yīng)告知患者嚴(yán)重癥狀性心動過緩的風(fēng)險，建議在開始治療后的前48小時住院進(jìn)行心臟監(jiān)測，之后每日在門診或患者自行監(jiān)測心率至少兩周。????對于服用鹽酸可洛派韋膠囊和索磷布韋片的患者，如需開始胺碘酮治療而無其他治療選擇，應(yīng)同上進(jìn)行心臟監(jiān)測。????由于胺碘酮半衰期較長，患者在開始鹽酸可洛派韋膠囊和索磷布韋片治療前如剛剛停用胺碘酮，也應(yīng)同上進(jìn)行心臟監(jiān)測。????患者如出現(xiàn)心動過緩的癥狀和/或體征，應(yīng)立即就醫(yī)。癥狀包括近似昏厥或昏厥、頭暈或頭重腳輕、無力、虛弱、過度疲勞感、氣短、胸痛、意識模糊、或記憶障礙。????參考胺碘酮和索磷布韋片處方信息(見【藥物相互作用】和【不良反應(yīng)】、上市后經(jīng)驗)。其它藥物對鹽酸可洛派韋膠囊的可能影響????鹽酸可洛派韋是肝酶CYP3A4的底物，因此中效或強效CYP3A誘導(dǎo)劑可能降低鹽酸可洛派韋血藥濃度，并影響療效；強效CYP3A抑制劑可能會升高鹽酸可洛派韋血藥濃度(見【禁忌】)。鹽酸可洛派韋也是P-糖蛋白(P-gp)轉(zhuǎn)運體的底物，因此合用P-gp轉(zhuǎn)運體抑制劑或誘導(dǎo)劑可能會升高或降低鹽酸可洛派韋血藥濃度，影響鹽酸可洛派韋膠囊的療效或不良反應(yīng)風(fēng)險。鹽酸可洛派韋膠囊對其它藥物的可能影響????鹽酸可洛派韋對七種主要肝酶CYP的代謝無明顯抑制作用，也無誘導(dǎo)作用，預(yù)期對肝酶CYP底物藥代動力學(xué)的影響沒有顯著臨床意義。鹽酸可洛派韋是P-gp抑制劑，可能會增加聯(lián)合使用的P-gp底物全身暴露，可能增加或延長治療效果和不良反應(yīng)。????方案中其他藥品的藥物相互作用信息參考各自處方信息。應(yīng)該遵循最保守的建議。

鹽酸可洛派韋膠囊無已知解毒劑?？崭箺l件下，一次性給予健康受試者鹽酸可洛派韋膠囊240mg(4倍臨床推薦劑量)或連續(xù)3日給與HCV感染者鹽酸可洛派韋膠囊180mg(3倍臨床推薦劑量)，未見不良反應(yīng)風(fēng)險明顯升高。鹽酸可洛派韋膠囊藥物過量處理包括一般支持治療，如監(jiān)測生命體征和觀察臨床情況。鹽酸可洛派韋與蛋白質(zhì)結(jié)合率大于99%且分子量大于500，因此血液透析不太可能顯著降低鹽酸可洛派韋血藥濃度。

藥理作用鹽酸可洛派韋是HCV?NS5A復(fù)制復(fù)合子抑制劑。NS5A是一種磷酸蛋白，可與多種宿主細(xì)胞蛋白相互作用，在HCV生命周期中的復(fù)制和組裝階段發(fā)揮作用。研究顯示NS5A可能通過與其它的HCV蛋白或宿主細(xì)胞因子相互作用來發(fā)揮功能。鹽酸可洛派韋對HCV?1a、1b、2a、3a、4a、5a及6a基因亞型均具有強效抑制作用?？共《净钚裕篐CV復(fù)制子分析中，鹽酸可洛派韋對HCV?1a、1b和2a型抗病毒EC50值分別為2.29、2.24和0.166pM。鹽酸可洛派韋細(xì)胞毒性較弱，在HCV?1a和1b型病毒復(fù)制子的Huh-7細(xì)胞作為藥物毒性評價的細(xì)胞模型中，治療指數(shù)均可達(dá)到1×107；在基因1b型HCV復(fù)制子系統(tǒng)中，鹽酸可洛派韋對HCV的EC50值隨血清濃度升高而升高，但在高濃度(40%)血清條件下抗病毒活性仍然較高，達(dá)到11.8pM。耐藥性和交叉耐藥性：鹽酸可洛派韋對WT型、L31V和Y93H突變的1b型HCV復(fù)制子系統(tǒng)的EC50值分別為6、280和490pM，有耐藥產(chǎn)生；鹽酸可洛派韋對GT1b野生型和GT1b_NS5B_S282T突變復(fù)制子的EC50值分別0.0053nM和0.0051nM，未產(chǎn)生耐藥。鹽酸可洛派韋和索磷布韋未見交叉耐藥。聯(lián)合用藥：體外試驗結(jié)果顯示，鹽酸可洛派韋與IFN-α2b、PEG-IFN-SA聯(lián)合用藥具有協(xié)同效應(yīng)。鹽酸可洛派韋和索磷布韋聯(lián)合用藥具有相加作用。毒理研究遺傳毒性鹽酸可洛派韋Ames試驗、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變、大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性鹽酸可洛派韋在60、180、600mg/kg/日劑量時，對雌、雄大鼠生育力未見明顯影響。60、180mg/kg/日劑量時對妊娠大鼠早期胚胎發(fā)育未見明顯影響。鹽酸可洛派韋在600mg/kg/日劑量下可見母體毒性，包括唾液分泌過多、體重降低、攝食量減少、吸收胎增加。180mg/kg/日劑量下可見體重降低、攝食量減少。大鼠(60、180、600mg/kg/日)和兔(10、40和160mg/kg/日)胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，未見明顯發(fā)育毒性。鹽酸可洛派韋在600mg/kg/日劑量下可見母體毒性(糞便異常、體重及攝食量下降)、胚胎毒性(遲緩胎仔發(fā)育，胎仔平均體重及體長降低)。兔在各劑量未見明顯母體毒性。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，60、200mg/kg/日劑量下可見母體體重增長和攝食量減少。200mg/kg/日劑量下，F(xiàn)1代仔鼠可見部分身體/反射發(fā)育指標(biāo)的達(dá)標(biāo)日齡輕微延長、離乳前各個時間點體重輕微減少、離乳后部分時間段體重或體重增長輕微減少、完成性別分化當(dāng)天的體重減少，對F1代仔鼠生長發(fā)育的NOAEL為60mg/kg。鹽酸可洛派韋可通過乳汁分泌，在200mg/kg/日劑量下胎仔血漿可檢測到鹽酸可洛派韋。致癌性：尚未進(jìn)行鹽酸可洛派韋致癌性試驗。

在健康成年人受試者和慢性丙型肝炎受試者中評價了鹽酸可洛派韋膠囊的藥代動力學(xué)特征。HCV感染者空腹口服鹽酸可洛派韋膠囊單藥60mg單次后，鹽酸可洛派韋的Cmax平均值為962ng/ml，AUC0-24h為6634ng*h/ml；連續(xù)(3日)空腹口服鹽酸可洛派韋膠囊單藥60mg后，鹽酸可洛派韋的Cmax,ss平均值為975ng/ml，AUC0-24h,SS為7823ng*h/ml，Cmin,ss為52ng/ml。吸收和生物利用度????多次口服給藥鹽酸可洛派韋膠囊易于吸收，約2小時之間達(dá)到血漿峰濃度。在30～180mg劑量范圍內(nèi)，鹽酸可洛派韋的Cmax、AUC和Cmin以近似劑量比例的方式增加。每日給藥一次在4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。鹽酸可洛派韋60mg劑量水平下，肝功能代償、非肝硬化HCV感染者藥物暴露量與健康受試者暴露量相當(dāng)或稍低，差異不具有臨床意義。????體外Caco-2細(xì)胞實驗中，鹽酸可洛派韋膠囊為高滲透性，主要轉(zhuǎn)運機制為被動擴散。鹽酸可洛派韋膠囊是P-gp轉(zhuǎn)運體的底物。未研究鹽酸可洛派韋膠囊在人體內(nèi)的絕對和相對生物利用度。食物對口服吸收的影響????健康受試者進(jìn)食高脂飲食(800～1000kcal，脂肪供應(yīng)熱量～55%)后服用鹽酸可洛派韋膠囊60mg，與空腹?fàn)顟B(tài)下給藥相比，血藥濃度峰值Cmax下降約51%，血藥濃度時間曲線下面積AUC下降約36%。分布????鹽酸可洛派韋在人全血中主要分布在血漿中(全血血漿比66%)，血細(xì)胞中分布比例較低。鹽酸可洛派韋具有高人血漿蛋白結(jié)合率，高于99.5%。健康受試者口服鹽酸可洛派韋膠囊60mg后，藥物在體內(nèi)分布廣泛，表觀分布容積約為73L。健康受試者連續(xù)7天空腹口服鹽酸可洛派韋膠囊60mg/日，在人體內(nèi)無明顯的蓄積傾向。代謝????鹽酸可洛派韋在人肝微粒體中代謝較為穩(wěn)定，氧化反應(yīng)為鹽酸可洛派韋的主要代謝途徑。鹽酸可洛派韋在人微粒體中會被代謝產(chǎn)生所有3個代謝產(chǎn)物M1～M3。在人體內(nèi)參與鹽酸可洛派韋代謝的肝細(xì)胞色素P450酶亞型是CYP3A4。鹽酸可洛派韋對細(xì)胞色素酶P(CYP酶)的活性影響較弱，對7種主要的CYP酶亞型CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、CYP2B6和CYP2C8的代謝活性無明顯抑制作用。鹽酸可洛派韋對CYP1A2、2B6和3A4無誘導(dǎo)作用。排泄????臨床前研究提示，鹽酸可洛派韋主要代謝途徑為通過膽汁–糞便排出原型藥。人體研究尚在進(jìn)行中。肝功能代償、非肝硬化HCV感染者口服鹽酸可洛派韋膠囊連續(xù)多次(3日)后，終末消除半衰期t1/2為10±2h，消除速率為7.5±2.9L/h。特殊人群腎損害????肝功能代償、非肝硬化HCV感染者中，輕度腎功能不全患者(CLCr60～90ml/min)空腹口服鹽酸可洛派韋膠囊60mg多次后，Cmax、C24h和AUC較腎功能正?；颊?CLCr＜90ml/min)略低，t1/2相當(dāng)。輕度腎功能不全對鹽酸可洛派韋藥代動力學(xué)參數(shù)的影響不具有顯著臨床意義(見【用法用量】和【注意事項】)。尚未研究中重度腎功能不全患者的藥代動力學(xué)。肝損害????群體藥代動力學(xué)研究中，在同時服用固定劑量(400mg/日)索磷布韋片條件下，合并代償性肝硬化患者穩(wěn)態(tài)下血藥濃度谷值較非肝硬化患者低24～28%。合并代償性肝硬化對鹽酸可洛派韋藥代動力學(xué)參數(shù)的影響不具有顯著臨床意義(見【用法用量】和【注意事項】)。尚未研究失代償肝硬化患者的藥代動力學(xué)。老年人????在老年患者中尚未評價鹽酸可洛派韋膠囊的藥代動力學(xué)。兒童和青少年????在兒童患者中尚未評價鹽酸可洛派韋膠囊的藥代動力學(xué)。性別????健康成年人空腹口服鹽酸可洛派韋膠囊30～180mg單次，鹽酸可洛派韋Cmax、AUC和t1/2在性別間無顯著差異。

不超過30℃密閉保存。

鋁塑板包裝。7粒/板×1板/盒；7粒/板×2板/盒；7粒/板×3板/盒；7粒/板×4板/盒；7粒/板×8板/盒；7粒/板×12板/盒；10粒/板×1板/盒；10粒/板×2板/盒；10粒/板×3板/盒。

24個月

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